Dr. J. Andris

" HEALTH & FOOD " nummer 83, Juni - Juli 2007

Kenmerkend voor de darmflora zijn densiteit en diversiteit, eigenschappen die aanleiding geven tot talloze interacties. De functies van de complexe darmflora zijn zeer divers: betrokkenheid bij de immuniteit, voeding, metabolisme en tal van andere fysiologische functies. Stilaan doorgronden wetenschappers de werking ervan. De darmflora bezit een opmerkelijk en bijzonder snel aanpassingsvermogen. De structuren van het maagdarmstelsel vernieuwen zich voortdurend, wat grotendeels het aanpassingsvermogen in zijn geheel verklaart.
Een van de meest markante voorbeelden van dit aanpassingsvermogen is de evolutie van de bacteriële flora bij het kind, vanaf de geboorte tot de leeftijd dat de samenstelling dicht die van een volwassen flora benadert. Daarbij komt dat tal van omstandigheden, normale of pathologische, de samenstelling grondig kunnen wijzigen (wat zich ook op volwassen leeftijd kan manifesteren). Het zijn deze wijzigingen die het onderscheid maken tussen residente en transitoire of oppervlakkige flora.

Interacties en evenwicht

Even ter herinnering: het maagdarmkanaal van de foetus in utero is steriel. Geleidelijk aan, tijdens en na de bevalling, komt het in contact met diverse koloniseerbare bacteriën die zich in de darmwand vestigen, waardoor de darmflora stilaan wordt 'bevolkt'. Dit proces begint, althans wanneer de geboorte op een natuurlijke wijze plaatsvindt, door het eerste contact met de vaginale en fecale flora van de moeder. Een baby die met een keizersnede het levenslicht ziet, komt in eerste instantie met omgevingsbacteriën in contact. De ontwikkeling van de immuniteit verloopt dan ook verschillend in de beide situaties. Wat er ook van zij, de omgevingsbacteriën nestelen zich vroeg of laat in het spijsverteringskanaal van de pasgeborene. Dit gebeurt onder meer door strelingen, kusjes of andere vertroetelende gebaren of door de verzorgende handelingen.

Er zijn tal van aanwijzingen dat de aard van de omgeving (bijvoorbeeld stedelijk of landelijk; geïndustrialiseerd- of ontwikkelingsland) wel eens een doorslaggevende invloed zou kunnen hebben op de samenstelling van de darmflora. Ook het al dan niet zogen door de moeder beïnvloedt in belangrijke mate de samenstelling. Niet enkel bacteriën aanwezig op de tepel van de moeder, maar ook van haar huid en vanuit de melkkanalen, komen in de darm van de zuigeling terecht. Dit in tegenstelling met de met melkpoeder gevoede baby die bacteriën krijgt afkomstig uit het gevriesdroogd poeder, het gebruikte materiaal of water. Er zijn minder gegevens beschikbaar over de beïnvloeding van de flora met dit soort voeding is vergelijking met die van borstvoeding. Sommige onderzoekers hebben het adaptieve immuunrespons concept ontwikkeld, muceuze homeostase geheten. Gedurende gans het leven treedt er enerzijds een fijne regeling op tussen enerzijds de T cellen en de invloed op de cytokines en anderzijds van de bootstelling van de darmwand aan commensale of pathogene bacteriën. Maar deze interacties worden niet enkel door de flora bepaald. Er zijn aanwijzingen dat de aanpassingsrespons ook voor een deel door genetische factoren wordt bepaald. Stilaan komt men tot één van de belangrijke vaststellingen die een beter inzicht geven in een aantal fysiologische en pathologische situaties: het is de interactie tussen de genetica en het milieu die een rol speelt in het bepalen van deze toestanden. Dit zou eveneens kunnen verklaren waarom wijzigingen van het milieu niet noodzakelijk bij iedereen dezelfde gevolgen hebben, kwantitatief en kwalitatief. Dit verklaart ook waarom de bekomen effecten van een bepaalde probiotische bacteriestam soms van geval tot geval kunnen verschillen.

Micro-habitat

Deze nieuwe inzichten vinden een logische toepassing bij de begrippen als endemisch of autochtone bacteriesoorten en niet-endemisch of allochtone. Om dit aspect beter te begrijpen is het belangrijk te weten dat de omstandigheden van het milieu in het maagdarmkanaal niet overal dezelfde zijn. Vereenvoudigd zou dit kunnen vergeleken worden met het zuur milieu in de maag en de alcaliniteit in jejunum. Men moet ook weten dat zelfs ter hoogte van een bepaald segment (het colon bijvoorbeeld) er minstens vier verschillende micro-habitats kunnen aanwezig zijn. De darmlumen, stevige mucus die het epitheel bedekt, de dieper gelegen mucus aanwezig in de glandulaire holten en de oppervlakte van de epitheelcellen. Als gevolg van deze compartimentering moeten de begrippen autochtone en allochtone bacteriesoorten genuanceerd worden, vermits iedere soort zich verschillend ontwikkelt in deze leefgebieden - of er althans preferentieel vertoeft - waar ze als autochtoon worden aanzien. In andere habitats, in andere segmenten of bij andere leeftijden van het individu, worden ze min of meer als allochtoon aanzien.

Deze bijzonder opmerkelijke soepelheid van het anatomisch-fysiologisch, functioneel en ecologisch geheel kenmerkend voor de flora van het maagdarmstelsel, laat toe deze op diverse wijzen te beïnvloeden. Dit geldt, hoewel dit niet de eerste betrachting is, bijvoorbeeld voor medische interventies zoals keizersnede, intensieve zorgen, aanpassingen van de voeding, ... Een middel om de samenstelling van de flora opzettelijk te veranderen bestaat er in de factoren die de samenstelling van de flora beïnvloeden te wijzigen. Zodoende bekomt men het gewenste profiel, waardoor een bepaald fysiologisch of therapeutisch effect kan bekomen worden. Het inschakelen van pre- en probiotica beantwoordt aan deze benadering. Het innemen van probiotica kan de samenstelling van de darmflora beïnvloeden. Dit heeft niet enkel voor gevolg dat de klassieke volgorde van de 'bevolking' van de darmflora in de eerste levensdagen kan beïnvloed worden, maar dat probiotica ook pathologische toestanden of toestanden waar een verhoogd risico aanwezig is (bijvoorbeeld het gebruik van antibiotica, de leeftijd of een niet optimale voeding) kunnen beïnvloeden.

Iedere cel haar eigen functie

Om dit beter te begrijpen is het wellicht niet overbodig even te herhalen hoe de intestinale immuniteit in zijn werk gaat. Zoals iedereen weet, is het maagdarmstelsel, samen met de luchtwegen en de huid, een omgeving waar ons lichaam het meest intensief in contact komt met 'niet eigen' antigenen. De immuunbarrière - de enige die we hier zullen behandelen - is één van de drie barrières aanwezig in het maagdarmkanaal: de mucusbarrière, de celbarrière en de immuunbarrière. Het grootst aantal immunocompetente cellen aanwezig in ons lichaam zijn in het lymfeweefsel van het verteringskanaal aanwezig. Het bestaat uit lymfocyten verspreid in het slijmvlies en onderslijmvlies (diffuus lymfeweefsel) en Peyerse platen aanwezig in het onderslijmvlies. De Peyerse platen bestaan uit omvangrijke ophopingen van lymfoïde follikels. Ter hoogte van de platen is de slijmlaag minder dik, waardoor de toegang van allerhande antigenen tot cellen van het immunitair systeem vergemakkelijkt wordt. Gespecialiseerde cellen, de M-cellen, aanwezig in het epitheelweefsel, fagocyteren de antigenen aanwezig in de darmlumen en brengen die naar de dentrische cellen die ze vervolgens naar de B-lymfocyten brengen. Deze laatste worden geactiveerd, vermenigvuldigen zich en beginnen met de aanmaak van IgA. Maar ze kunnen evenwel ook via de lymfen migreren en in ander muceus weefsel gaan koloniseren. Op hun zwerftochten kunnen ze opnieuw in de intestinale slijmvliezen terechtkomen, waar ze hun rol ter afscheiding van IgA uitoefenen. Men weet dat de immuniteit tot stand komt tijdens de eerste extra-uterinaire levensweken. Tijdens deze weken leert het lichaam als het ware te herkennen wat eigen en niet-eigen is. Wat eigen is wordt getolereerd, tegen wat niet-eigen is worden stelselmatig verdedigingsmechanismen opgebouwd. Men bevindt zich in een tolerantiefase die vervolgens overgaat naar een verdedigingsfase. Vandaar de idee dat bacteriën en andere antigenen waarmee het immunitair systeem van het kind in het maagdarmstelsel in contact kwam tijdens de eerste levensweken, getolereerd worden. Andere soorten antigenen, waaronder de bacteriële antigenen waarmee tijdens de inductiefase geen contact was, worden vernietigd. Dit is dus een mechanisme dat kan beïnvloed worden door het innemen van zorgvuldig gekozen probiotica. Onderzoek in dit verband laat vermoeden dat dit wel degelijk mogelijk is.

Doeltreffende regulatoren

Wat gebeurt er allemaal eenmaal de volwassen leeftijd bereikt? Blijkbaar reageert een normale intestinale flora niet altijd op dezelfde wijze. Er bestaat nochtans wel degelijk een lokale respons en een recente studie toonde aan dat dentrische cellen uit de darmwand commensale bacteriën bevatten. Deze zonderen zich af in de dentrische cellen en gaan dus niet verder. Het grootste deel van de commensale bacteriën die in het slijmvlies binnendringen worden door de erin aanwezige macrofagen vernietigd, terwijl dit niet met alle pathogene bacteriën gebeurt, waardoor ze in de dentrische cellen terecht komen. Het isoleren van de commensale bacteriën verklaart voor een deel het antwoord van het lichaam op deze stammen. Vermits de verbanning de vorming van migrerende gevoelige cellen verhindert, is er niet enkel geen systemische respons, maar zijn het enkel de dentrische cellen waarin de commensale bacteriën zich bevinden die in staat zijn een lokale respons van het IgA te induceren. Dit kan paradoxaal lijken, maar diverse studies hebben aangetoond dat dit soort respons gedeeltelijk losstaat van de T-lymfocyten. De aanwezigheid van de T-lymfocyten zou dus niet absoluut noodzakelijk zijn. In dit verband moet de werking van een bijzondere soort lymfocyten, amper enkele jaren geleden ontdekt, vermeld worden: de regulerende T-lymfocyten. Diverse onderzoeken wijzen op de positieve rol van deze regulatoren bij de orale tolerantie. Ze verhinderen de respons van de T-lymfocyten, wat ook een verklaring kan zijn voor het uitblijven van een algemene reactie. Een argument dat deze verklaring onderbouwd is het in werking stellen van auto-immuunsystemen bij patiënten die geen regulerende T-lymfocyten hebben. Een betere kennis van deze mechanismen, die zonder twijfel niet de enige zijn, zou mogelijk tot een beïnvloeding van de intestinale flora kunnen leiden die bevorderlijk is voor een tolerantie-inductie. Wat zeker is, is dat op gebied van de allergologie, men over bruikbare oraal toedienbare middelen begint te beschikken om patiënten allergisch aan bepaalde allergenen, te desensibiliseren.

Dr. Jean Andris

Referenties
Bourlioux P, Koletzko B, Guarner F et al. The intestine and its microflora are partners for the protection of the host : report on the Danone Sympopsium « The intelligent Intestine » held in Paris, June 14, 2002. Am J Cli Nutr 2003; 78: 675-83.
Catala M, Katsanis G, Poirier J. (Centre hospitalier Pitié-Salpêtrière). Histologie du système digestif. http://www.chups.jussieu.fr/polys/histo/histoP2/POLY.TDM.html
Site en français. Consulté en mai 2007.
Collins MD, Gibson GR. Probiotics, prebiotics, and synbiotoics : approaches for modulating the microbial ecology of the gut. Am J Clin Nutr 1999; 69 (suppl) : 1052S-7S.
Mackie R, Sghir A, Gaskins R. Developmental microbial ecology of the neomatal gatrointestinal tract. Am J Clin Nutr 1999; 69 (suppl): 1035S-45S.
Smith DW, Nagler-Anderson. Preventing intolerance : the induction of nonresponsiveness to dietary and microbial antigens in the intestinal mucosa. J Immunol 2005; 174: 3851-7.
Smith KM, Eaton D, Finlayson LM et al. Oral tolerance. Am J Resp Crit Care Med. 2000 ; 162 : S175-S178.

hoog van bladzijde